Su una collina che sovrasta un paesaggio toscano, la Vergine Maria si inginocchia in preghiera davanti al neonato Bambin Gesù, che giace nudo sul suo manto blu in primo piano. A destra, Giuseppe è seduto a gambe incrociate su una sella, conversando con due pastori, uno dei quali gesticola verso l'alto mentre l'altro guarda verso il cielo. Cinque angeli stanno insieme a sinistra, due suonano la lira e due cantano, le loro vesti e pose richiamano la scultura classica.

Un bue e un asino occupano una stalla di pietra fatiscente con un tetto di legno inclinato, dipinto in un angolo obliquo dietro la Sacra Famiglia. Una gazza si posa sul tetto, mentre un cardellino appare in un cespuglio a sinistra, circondato da altre piante e uccelli. La Natività è stata dipinta da Piero della Francesca per il palazzo di famiglia a Borgo Sansepolcro, e si pensava un tempo fosse un altare, ma ora si crede che fosse appesa in una camera da letto.

La scena è ispirata a una visione di Santa Brigida di Svezia, che ha influenzato le rappresentazioni della Natività nel XV secolo. Il dipinto risale al 1470-75 ed è una delle ultime opere completate da Piero della Francesca prima della sua morte nel 1492, riflettendo gli ideali del Primo Rinascimento.