Босоногий Христос, поддерживаемый Марией, делает шаг вперед, чтобы наступить на большую змею, в то время как святая Анна стоит рядом с ними, сложив руки и накрыв голову платком. Караваджо изображает Деву с коричневыми волосами, собранными в пучок, ее платье открывает часть груди, а святую Анну изображает как пожилую женщину с платком на голове, что отклоняется от традиционных идеализированных изображений. Картина была заказана в 1605 году для алтаря Архиконфратернии папских женихов в соборе Святого Петра и была снята после короткой выставки, reportedly из-за ее неортодоксального изображения фигур и наготы Христа.

Затем работа была приобретена кардиналом Скипионом Боргезе и в настоящее время находится в его бывшем дворце. Мадонна с младенцем и святой Анной признается зрелым произведением Караваджо и ярким примером итальянской барочной живописи.