В 1637 году Николя Пуссен написал Святую Маргариту в переломный момент своей карьеры в Риме, когда его слава начала распространяться среди французских и итальянских коллекционеров. Этот сюжет был редким для Пуссена, который чаще изображал древние мифы или драмы Ветхого Завета; здесь он взялся за легенду о христианской девственнице-мученице. Известно, что существует не менее трех версий Святой Маргариты Пуссена, каждая из которых отличается деталями и композицией, что порождает научные споры о их последовательности и первоначальном покровителе.

Экземпляр из музея Прадо особенно ценится за свою ясность и сдержанность, качества, отмеченные ранними поклонниками. По словам инвентаря XVII века, картина была оценена за «серьезность и сладость, объединенные в образе святой». Момент, выбранный Пуссеном, — это последствия чудесного побега Святой Маргариты от дракона, символа зла и преследования. Маргарита стоит спокойно и с достоинством, ее взгляд устремлен к небесам, а сломанные цепи у ее ног символизируют ее духовную победу.

Дракон, укрощенный и почти второстепенный, свернулся на нижнем крае картины, его угроза нейтрализована спокойной верой святой. Палитра Пуссена сдержанная, свет мягко падает на белую одежду Маргариты, подчеркивая ее чистоту и стойкость. В отличие от Святой Маргариты Рафаэля, где драма атаки дракона доминирует, Пуссен сосредоточен на тихом героизме терпения, а не на насилии чуда. Точная комиссия для Святой Маргариты остается неопределенной, хотя, вероятно, она исходила от частного римского коллекционера, ищущего религиозный образ с интеллектуальным весом.

На протяжении веков атрибуция картины никогда не подвергалась серьезным сомнениям благодаря характерной строгости композиции Пуссена и точной обработке драпировок и жестов. К XIX веку Святая Маргарита вошла в королевскую коллекцию Испании, в конечном итоге найдя свой дом в музее Прадо. Сегодня она служит свидетельством способности Пуссена даже самые необычные легенды о святых наполнять психологической глубиной и классическим порядком, отмечая тонкую, но значимую главу в его исследовании христианских тем.