Als Mazeppa auf dem sterbenden Pferd 1824 zum ersten Mal ausgestellt wurde, sorgte es für Aufsehen unter dem Pariser Publikum, das bereits von den wilden Geschichten Lord Byrons fasziniert war. Das Gemälde schöpft direkt aus Byrons Gedicht von 1819 "Mazeppa", das die legendäre Bestrafung von Ivan Mazepa, einem ukrainischen Adligen, erzählt, der nackt an ein wildes Pferd gebunden und über die Steppen losgelassen wurde. Delacroix' Themenwahl war gewagt, da sie die romantische Faszination für Leiden, Heldentum und die ungezähmten Kräfte der Natur aufgriff.

Das Werk gilt als eine der frühesten künstlerischen Antworten auf Byrons Gedicht und ist sogar älter als die berühmtere Mazeppa-Serie von Théodore Géricault. Delacroix fängt die Geschichte in ihrem verzweifeltesten Moment ein: Mazeppa, geschlagen und kaum bei Bewusstsein, klammert sich an den Rücken eines Pferdes, das selbst vor Erschöpfung zusammenbricht. Die Landschaft ist trostlos und windgepeitscht, der Himmel schwer von Sturm, was die Isolation und die Gefahr des Reiters unterstreicht. Der schlaffe Körper des Pferdes, dessen Beine nachgeben, spiegelt die eigene schlaffe Gestalt von Mazeppa wider, beide sind Opfer einer unerbittlichen Prüfung.

Delacroix' Pinselstrich ist energisch und roh, was der Szene ein Gefühl von Chaos und Unmittelbarkeit verleiht. Im Gegensatz zu Géricaults heroischeren Darstellungen betont Delacroix die Verwundbarkeit von Mensch und Tier gleichermaßen und macht das Gemälde weniger zu einer Feier der Ausdauer als zu einer Meditation über die Grenzen menschlicher und tierischer Stärke. Das genaue Medium von Mazeppa auf dem sterbenden Pferd bleibt ungewiss, ebenso wie die frühe Provenienz des Gemäldes; es ist unklar, für wen Delacroix es malte oder wo es zum ersten Mal hing. Sicher ist, dass das Werk einen entscheidenden Moment in Delacroix' Karriere markiert, da er sich von der neoklassizistischen Zurückhaltung in Richtung der leidenschaftlichen Farbe und Bewegung bewegte, die die Romantische Bewegung in Frankreich definieren würden.

Das Schicksal des Gemäldes nach seiner ersten Ausstellung ist nicht gut dokumentiert, und im Gegensatz zu einigen von Delacroix' größeren Leinwänden war es nicht immer öffentlich zu sehen. Heute wird es als eine wichtige frühe Äußerung der künstlerischen Ambitionen von Delacroix anerkannt und als lebendiges Zeugnis der Faszination der Epoche für das Dramatische und Extreme.