Kein anderes Thema inspirierte so viele Versionen von El Greco wie die Figur des heiligen Franziskus in Meditation oder Gebet; mindestens sechs authentifizierte Gemälde zu diesem Thema sind erhalten geblieben, jedes subtil unterschiedlich, und alle in den 1580er Jahren in Toledo gemalt. Dieses besondere Heilige Franziskus im Gebet gehört zu den frühesten, es stammt aus etwa 1580 und markiert das erste nachhaltige Engagement des Künstlers mit dem spanischen Mystiker. Die Wiederholung war nicht nur eine Frage der Nachfrage; sie spiegelte eine Welle der Franziskanerverehrung wider, die zu dieser Zeit durch Spanien fegte, wobei Sammler und religiöse Häuser gleichermaßen begierig auf Bilder der ekstatischen Gemeinschaft des Heiligen waren. In diesem Gemälde fängt El Greco den heiligen Franziskus im genau richtigen Moment der verzückten Bitte ein, allein kniend in einer kargen Landschaft, mit nach oben gerichteten Augen.

Das grobe braune Habit und der geknotete Seilgürtel sind unverkennbare Zeichen franziskanischer Demut, während der Schädel an seiner Seite – ein memento mori – den Betrachter an die Sterblichkeit und die Hoffnung auf Auferstehung erinnert. Licht fällt dramatisch auf das Gesicht und die Hände des Heiligen und isoliert ihn gegen die dräuende Dunkelheit, eine Technik, die El Greco von früheren Darstellungen wie Giovanni Bellinis ruhigerem Heiligen Franziskus in der Wüste unterscheidet. Hier scheinen die elongated Figur und der flackernde Pinselstrich die Grenze zwischen Materiellem und Spirituellem aufzulösen und den Betrachter in die leidenschaftliche innere Welt des Heiligen zu ziehen. Der genaue Auftrag für dieses Heilige Franziskus im Gebet bleibt ungewiss, aber es wurde wahrscheinlich für einen privaten Mäzen oder eine kleine Kapelle gemalt, was die persönliche Natur seines Andachtsgegenstandes widerspiegelt.

Im Gegensatz zu vielen seiner großen Altäre waren die franziskanischen Gemälde von El Greco oft für die intime Kontemplation gedacht. Im Laufe der Jahrhunderte ist dieses Werk still durch verschiedene Hände gegangen, seine Zuschreibung an El Greco wurde dank seines unverwechselbaren Stils nie ernsthaft in Frage gestellt. Heute steht es als Zeugnis für die frühe toledanische Periode des Künstlers, als er zum ersten Mal die unverwechselbare Vision schmiedete, die seine Karriere prägen würde.