Nessun altro soggetto ha ispirato tante versioni da El Greco quanto la figura di San Francesco in meditazione o preghiera; sono sopravvissuti almeno sei dipinti autenticati su questo tema, ognuno dei quali è leggermente diverso e tutti dipinti a Toledo negli anni '80 del '500. Questo particolare San Francesco in preghiera è tra i più antichi, risalente a circa il 1580, e segna il primo impegno sostenuto dell'artista con il mistico spagnolo. La ripetizione non era semplicemente una questione di domanda; rifletteva un'ondata di devozione francescana che attraversava la Spagna in quel periodo, con collezionisti e case religiose desiderosi di immagini della comunione estatica del santo. In questo dipinto, El Greco cattura San Francesco nell'istante esatto della supplica rapita, inginocchiato da solo in un paesaggio arido, con gli occhi rivolti verso il cielo.

L'abito marrone ruvido e la cintura di corda annodata sono segni inconfondibili dell'umiltà francescana, mentre il teschio al suo fianco, un memento mori, ricorda allo spettatore la mortalità e la speranza della resurrezione. La luce cade drammaticamente sul volto e sulle mani del santo, isolandolo contro l'oscurità minacciosa, una tecnica che distingue El Greco da rappresentazioni precedenti come il più tranquillo San Francesco nel deserto di Giovanni Bellini. Qui, la figura allungata e il tratto di pennello tremolante sembrano dissolvere il confine tra materiale e spirituale, attirando lo spettatore nel fervente mondo interiore del santo. La commissione precisa per questo San Francesco in preghiera rimane incerta, ma probabilmente fu dipinta per un patrono privato o una piccola cappella, riflettendo la natura personale del suo soggetto devozionale.

A differenza di molti dei suoi grandi altari, i dipinti francescani di El Greco erano spesso destinati alla contemplazione intima. Nel corso dei secoli, quest'opera è passata silenziosamente attraverso varie mani, la sua attribuzione a El Greco non è mai stata seriamente messa in discussione grazie al suo stile inconfondibile. Oggi, si erge come un testimone del periodo toledano precoce dell'artista, quando forgiò per la prima volta la visione distintiva che avrebbe definito la sua carriera.