Aucun autre sujet n'a inspiré autant de versions de El Greco que la figure de Saint François en méditation ou en prière ; au moins six peintures authentifiées sur ce thème ont survécu, chacune subtilement différente, et toutes peintes à Tolède dans les années 1580. Ce Saint François en prière particulier est parmi les plus anciennes, datant d'environ 1580, et marque le premier engagement soutenu de l'artiste avec le mystique espagnol. La répétition n'était pas simplement une question de demande ; elle reflétait une vague de dévotion franciscaine qui balayait l'Espagne à l'époque, avec des collectionneurs et des maisons religieuses désireux d'images de la communion extatique du saint. Dans cette peinture, El Greco capture Saint François à l'instant même de la supplication extatique, agenouillé seul dans un paysage aride, les yeux levés vers le ciel.

L'habit brun rugueux et la ceinture en corde nouée sont des signes inconfondables de l'humilité franciscaine, tandis que le crâne à ses côtés, un memento mori, rappelle au spectateur la mortalité et l'espoir de résurrection. La lumière tombe de manière dramatique sur le visage et les mains du saint, l'isolant contre l'obscurité menaçante, une technique qui distingue El Greco des représentations antérieures telles que le plus tranquille Saint François dans le désert de Giovanni Bellini. Ici, la figure allongée et le coup de pinceau vacillant semblent dissoudre la frontière entre le matériel et le spirituel, attirant le spectateur dans le monde intérieur fervent du saint. La commande précise pour ce Saint François en prière reste incertaine, mais il a probablement été peint pour un patron privé ou une petite chapelle, reflétant la nature personnelle de son sujet dévotionnel.

Contrairement à de nombreux grands retables, les peintures franciscaines de El Greco étaient souvent destinées à la contemplation intime. Au fil des siècles, cette œuvre a passé silencieusement par diverses mains, son attribution à El Greco n'ayant jamais été sérieusement remise en question grâce à son style inconfondable. Aujourd'hui, elle se dresse comme un témoignage de la période toledane précoce de l'artiste, lorsque celui-ci a forgé pour la première fois la vision distinctive qui définirait sa carrière.