Nenhum outro tema inspirou tantas versões de El Greco quanto a figura de São Francisco em meditação ou oração; pelo menos seis pinturas autenticadas sobre este tema sobreviveram, cada uma sutilmente diferente, e todas pintadas em Toledo na década de 1580. Este particular São Francisco em Oração está entre as mais antigas, datando de cerca de 1580, e marca o primeiro envolvimento sustentado do artista com o místico espanhol. A repetição não foi apenas uma questão de demanda; refletiu uma onda de devoção franciscana que varria a Espanha na época, com colecionadores e casas religiosas ansiosos por imagens da comunhão extática do santo. Nesta pintura, El Greco captura São Francisco no exato instante da súplica extática, ajoelhado sozinho em uma paisagem árida, com os olhos voltados para o céu.

O áspero hábito marrom e o cinto de corda anudado são sinais inconfundíveis da humildade franciscana, enquanto o crânio ao seu lado, um memento mori, lembra ao espectador da mortalidade e da esperança da ressurreição. A luz cai dramaticamente sobre o rosto e as mãos do santo, isolando-o contra a escuridão ameaçadora, uma técnica que distingue El Greco de representações anteriores, como o mais tranquilo São Francisco no Deserto de Giovanni Bellini. Aqui, a figura alongada e a pincelada tremulante parecem dissolver a fronteira entre o material e o espiritual, atraindo o espectador para o fervoroso mundo interior do santo. A comissão precisa para este São Francisco em Oração permanece incerta, mas provavelmente foi pintada para um patrono privado ou uma pequena capela, refletindo a natureza pessoal de seu tema devocional.

Ao contrário de muitos de seus grandes altares, as pinturas franciscanas de El Greco eram frequentemente destinadas à contemplação íntima. Ao longo dos séculos, esta obra passou silenciosamente por várias mãos, sua atribuição a El Greco nunca foi seriamente questionada graças ao seu estilo inconfundível. Hoje, ela se ergue como um testemunho do período toledano inicial do artista, quando ele forjou pela primeira vez a visão distinta que definiria sua carreira.