Ningún otro tema inspiró tantas versiones de El Greco como la figura de San Francisco en meditación o oración; al menos seis pinturas autenticadas sobre este tema han sobrevivido, cada una sutilmente diferente, y todas pintadas en Toledo en la década de 1580. Este particular San Francisco en oración se encuentra entre las más tempranas, datando alrededor de 1580, y marca el primer compromiso sostenido del artista con el místico español. La repetición no fue simplemente una cuestión de demanda; reflejó una ola de devoción franciscana que barría España en ese momento, con coleccionistas y casas religiosas ansiosos por imágenes de la éxtasis comunión del santo. En esta pintura, El Greco captura a San Francisco en el mismo instante de la súplica extática, arrodillado solo en un paisaje árido, con los ojos levantados hacia el cielo.

El áspero hábito marrón y el cinturón de cuerda anudado son signos inconfundibles de la humildad franciscana, mientras que el cráneo a su lado, un memento mori, recuerda al espectador la mortalidad y la esperanza de la resurrección. La luz cae dramáticamente sobre el rostro y las manos del santo, aislándolo contra la oscura penumbra, una técnica que distingue a El Greco de representaciones anteriores como el más tranquilo San Francisco en el desierto de Giovanni Bellini. Aquí, la figura alargada y el pincelado tembloroso parecen disolver la frontera entre lo material y lo espiritual, atrayendo al espectador al ferviente mundo interior del santo. La comisión precisa para este San Francisco en oración sigue siendo incierta, pero probablemente fue pintada para un patrón privado o una pequeña capilla, reflejando la naturaleza personal de su tema devocional.

A diferencia de muchos de sus grandes retablos, las pinturas franciscanas de El Greco estaban a menudo destinadas a la contemplación íntima. A lo largo de los siglos, esta obra ha pasado silenciosamente por diversas manos, su atribución a El Greco nunca ha sido seriamente cuestionada gracias a su estilo inconfundible. Hoy, se erige como un testimonio del temprano período toledano del artista, cuando forjó por primera vez la visión distintiva que definiría su carrera.