Una figura desnuda se encuentra en el extremo izquierdo, levantando su dedo hacia el cielo, mientras un grupo de figuras ricamente vestidas en el centro arrastra a un joven semidesnudo por un suelo rojo hacia un hombre barbudo en un trono cuyas orejas se asemejan a las de un burro. Dos mujeres susurran en los oídos alargados del rey mientras él extiende su mano, con la mirada hacia abajo, mientras otra figura detrás del grupo principal gesticula hacia el rostro del rey como si intentara bloquear su vista. La arquitectura está llena de elaborados relieves escultóricos y detalles dorados, enmarcando la dramática procesión bajo un cielo pálido.

Calumnia de Apelles fue creada por Sandro Botticelli tras una descripción escrita de una pintura perdida del antiguo artista griego Apelles, tal como la preservó Luciano. Las figuras representan personificaciones de vicios y virtudes: la Verdad señala hacia arriba, el Arrepentimiento está envuelto en negro, la Calumnia arrastra a la víctima por el cabello, mientras que el Fraude y el Rencor manipulan la escena, e Ignorancia y Sospecha susurran al Rey Midas. Este tema, recomendado a los artistas por Leon Battista Alberti y ampliamente discutido en la Italia renacentista, permitió a Botticelli reconstruir una legendaria composición perdida casi en su totalidad, basándose en la tradición de la ekfrasis.

A diferencia de sus pinturas mitológicas más grandes, esta obra es similar en tamaño a su Natividad Mística y puede haber sido realizada para su propio uso, siendo su última pintura secular sobreviviente.