Jesús se desploma bajo el peso de la cruz, extendiendo su mano hacia una mujer arrodillada vestida de azul y blanco, mientras un grupo de mujeres y hombres armados se agolpan a su alrededor. El primer plano está abarrotado de figuras, cuyas gestos y expresiones están centrados en la caída de Cristo, mientras que cruces distantes y grupos de personas se desvanecen en un fondo paisajístico luminoso. La escena representa el momento conocido como el Desmayo de la Virgen, cuando la madre de Cristo cae de rodillas en angustia por su sufrimiento.

Simón de Cirene se muestra levantando la cruz, con su rostro serio mientras mira hacia los guardias, mientras las cuatro Marías se agrupan en el lado derecho de la composición. Encargada para el monasterio de Santa Maria dello Spasimo en Palermo, esta pintura fue celebrada tras sobrevivir a un naufragio ilesa y fue adquirida posteriormente para la colección real española. El primer plano densamente poblado de la pintura y el fondo escénico marcan un desarrollo significativo en el estilo de Rafael durante el Alto Renacimiento.