Jesus desaba sob o peso da cruz, estendendo a mão em direção a uma mulher ajoelhada vestindo azul e branco, enquanto um grupo de mulheres e homens armados se apertam ao seu redor. O primeiro plano está lotado de figuras, cujos gestos e expressões estão focados na queda de Cristo, enquanto cruzes distantes e grupos de pessoas se afastam em um fundo paisagístico luminoso. A cena retrata o momento conhecido como o Desmaio da Virgem, quando a mãe de Cristo cai de joelhos em angústia por seu sofrimento.

Simão de Cirene é mostrado levantando a cruz, com o rosto sério enquanto olha para os guardas, enquanto as quatro Marias se reúnem no lado direito da composição. Encomendada para o mosteiro de Santa Maria dello Spasimo em Palermo, esta pintura foi celebrada após sobreviver a um naufrágio ilesa e foi posteriormente adquirida para a coleção real espanhola. O primeiro plano densamente povoado da pintura e o fundo teatral marcam um desenvolvimento significativo no estilo de Rafael durante o Alto Renascimento.