Jesus bricht unter dem Gewicht des Kreuzes zusammen und streckt seine Hand nach einer knienden Frau in Blau und Weiß aus, während eine Gruppe von Frauen und gepanzerten Männern sich eng um ihn drängt. Der Vordergrund ist mit Figuren überfüllt, deren Gesten und Ausdrücke sich eng auf den Fall Christi konzentrieren, während entfernte Kreuze und Gruppen von Menschen in eine leuchtende Landschaft im Hintergrund zurückweichen. Die Szene zeigt den Moment, der als Ohnmacht der Jungfrau bekannt ist, als die Mutter Christi in Qualen auf die Knie fällt.

Simon von Cyrene wird gezeigt, wie er das Kreuz hebt, sein Gesicht ernst, während er zu den Wachen schaut, während sich die vier Marien auf der rechten Seite der Komposition versammeln. Dieses Gemälde, das für das Kloster Santa Maria dello Spasimo in Palermo in Auftrag gegeben wurde, wurde gefeiert, nachdem es unversehrt einen Schiffbruch überstanden hatte, und wurde später für die spanische königliche Sammlung erworben. Der dicht gepackte Vordergrund des Gemäldes und der bühnenartige Hintergrund markieren eine bedeutende Entwicklung im Stil von Raphael während der Hochrenaissance.