Gesù crolla sotto il peso della croce, allungando la mano verso una donna inginocchiata in blu e bianco, mentre un gruppo di donne e uomini armati si stringe attorno a lui. Il primo piano è affollato di figure, i cui gesti ed espressioni sono concentrati sulla caduta di Cristo, mentre croci lontane e gruppi di persone si allontanano in uno sfondo paesaggistico luminoso. La scena rappresenta il momento noto come lo Svenimento della Vergine, mentre la madre di Cristo cade in ginocchio in angoscia per la sua sofferenza.

Simone di Cirene è mostrato mentre solleva la croce, con il volto serio mentre guarda verso le guardie, mentre le quattro Marie si radunano sul lato destro della composizione. Commissionata per il monastero di Santa Maria dello Spasimo a Palermo, questa pittura è stata celebrata dopo aver sopravvissuto a un naufragio illesa ed è stata successivamente acquisita per la collezione reale spagnola. Il primo piano densamente affollato della pittura e lo sfondo scenico segnano uno sviluppo significativo nello stile di Raffaello durante l'Alto Rinascimento.