Aucune des versions de Saint François et le Frère Laïc de El Greco n'est exactement identique, et cette peinture de 1605 appartient à un groupe mystérieux d'œuvres dans lesquelles l'artiste est revenu encore et encore à la figure du saint, chaque fois avec des nuances subtiles dans l'humeur et le sens. La persistance de ce sujet dans la période tardive de El Greco intrigue depuis longtemps les chercheurs, qui notent qu'il existe au moins six variantes, dispersées à travers l'Espagne et au-delà. La répétition est inhabituelle même pour un artiste connu pour sa dévotion à certains thèmes, et soulève des questions sur les mécènes visés et les besoins dévotionnels de la Tolède du début du XVIIe siècle. Dans cette version, El Greco interrompt le récit à un moment de communion silencieuse : Saint François, émacié et lumineux dans son habit rapiécé, se tourne vers un humble frère laïc qui s'agenouille en prière.

La main du saint, reposant doucement sur l'épaule de son compagnon, devient un conduit de guidance spirituelle, tandis que le regard baissé et les mains jointes du frère parlent d'humilité et d'émerveillement. L'arrière-plan se dissout dans une tempête de coups de pinceau, concentrant toute l'attention sur les visages des figures, illuminés de l'intérieur par une lueur surnaturelle. Contrairement aux compositions sereines et équilibrées des scènes franciscaines de Murillo, la vision de El Greco est agitée et en quête, les formes allongées et la lumière vacillante suggérant l'intensité de l'expérience intérieure. Bien que le patron original de cette peinture soit inconnu, son échelle intime et son sujet dévotionnel suggèrent qu'elle a été réalisée pour la contemplation privée plutôt que pour un grand autel.

Comme beaucoup des œuvres religieuses tardives de El Greco, elle est probablement restée à Tolède, où l'artiste a passé ses dernières décennies. Au fil des siècles, l'attribution de la peinture n'a jamais été sérieusement remise en question, son style distinctif étant inconfondable. Aujourd'hui, Saint François et le Frère Laïc se dresse comme un témoignage de la vision spirituelle tardive de El Greco, une œuvre façonnée par le fervent élan de l'Espagne de la Contre-Réforme et par l'imagination elle-même agitée de l'artiste.