Nessuna delle versioni di San Francesco e il Fratello Laico di El Greco è esattamente uguale, e questo dipinto del 1605 appartiene a un misterioso gruppo di opere in cui l'artista è tornato più e più volte alla figura del santo, ogni volta con sottili cambiamenti di umore e significato. La persistenza di questo soggetto nel periodo tardo di El Greco ha a lungo intrigato gli studiosi, che notano che esistono almeno sei varianti, sparse per la Spagna e oltre. La ripetizione è insolita anche per un artista noto per la sua devozione a certi temi e solleva interrogativi sui patroni previsti e sui bisogni devozionali della Toledo dei primi del Seicento. In questa versione, El Greco interrompe la narrazione in un momento di comunione silenziosa: San Francesco, magro e luminoso nel suo abito rattoppato, si volge verso un umile fratello laico che si inginocchia in preghiera.

La mano del santo, che poggia delicatamente sulla spalla del suo compagno, diventa un condotto di guida spirituale, mentre lo sguardo abbassato e le mani giunte del fratello parlano di umiltà e meraviglia. Lo sfondo si dissolve in una tempesta di pennellate, concentrando tutta l'attenzione sui volti delle figure, illuminati dall'interno da un bagliore soprannaturale. A differenza delle composizioni serene ed equilibrate delle scene francescane di Murillo, la visione di El Greco è inquieta e in cerca, le forme allungate e la luce tremolante suggerendo l'intensità dell'esperienza interiore. Sebbene il patrono originale di questo dipinto sia sconosciuto, la sua scala intima e il soggetto devozionale suggeriscono che sia stato realizzato per la contemplazione privata piuttosto che per un grande altare.

Come molte delle opere religiose tarde di El Greco, probabilmente rimase a Toledo, dove l'artista trascorse i suoi ultimi decenni. Nel corso dei secoli, l'attribuzione del dipinto non è mai stata seriamente messa in discussione, il suo stile distintivo è inconfondibile. Oggi, San Francesco e il Fratello Laico si erge come un testamento della visione spirituale tardiva di El Greco, un'opera plasmata dal fervore della Spagna della Controriforma e dall'immaginazione inquieta dello stesso artista.