Nenhuma das versões de São Francisco e o Irmão Leigo de El Greco é exatamente igual, e esta pintura de 1605 pertence a um grupo misterioso de obras nas quais o artista retornou repetidamente à figura do santo, cada vez com sutis mudanças de humor e significado. A persistência desse tema no período tardio de El Greco há muito intriga os estudiosos, que observam que existem pelo menos seis variantes, espalhadas pela Espanha e além. A repetição é incomum mesmo para um artista conhecido por sua devoção a certos temas, e levanta questões sobre os patronos pretendidos e as necessidades devocionais da Toledo do início do século XVII. Nesta versão, El Greco interrompe a narrativa em um momento de comunhão silenciosa: São Francisco, magro e luminoso em seu hábito remendado, se volta para um humilde irmão leigo que se ajoelha em oração.

A mão do santo, repousando suavemente sobre o ombro de seu companheiro, torna-se um conduto de orientação espiritual, enquanto o olhar abaixado e as mãos entrelaçadas do irmão falam de humildade e reverência. O fundo se dissolve em uma tempestade de pinceladas, focando toda a atenção nos rostos das figuras, iluminados de dentro por um brilho sobrenatural. Ao contrário das composições serenas e equilibradas das cenas franciscanas de Murillo, a visão de El Greco é inquieta e buscadora, as formas alongadas e a luz cintilante sugerindo a intensidade da experiência interior. Embora o patrono original desta pintura seja desconhecido, sua escala íntima e tema devocional sugerem que foi feita para a contemplação privada, em vez de um grande altar.

Como muitas das obras religiosas tardias de El Greco, provavelmente permaneceu em Toledo, onde o artista passou suas últimas décadas. Ao longo dos séculos, a autoria da pintura nunca foi seriamente questionada, seu estilo distinto é inconfundível. Hoje, São Francisco e o Irmão Leigo se ergue como um testemunho da visão espiritual tardia de El Greco, uma obra moldada pelo fervor da Espanha da Contrarreforma e pela própria imaginação inquieta do artista.