A metà del XVII secolo, Bartolomé Estebán Murillo intraprese un progetto ambizioso: una serie di sei grandi tele che narrano la parabola biblica del figlio prodigo, destinate all'Ospedale dei Venerabili Sacerdoti a Siviglia. Il Figlio Prodigo che si congeda da Casa è il primo di questa sequenza, preparando il terreno per uno dei racconti più duraturi del cristianesimo sul pentimento e il perdono. Questo ciclo è stato uno dei maggiori progetti narrativi di Murillo, e diverse delle opere, compresa questa, furono successivamente disperse in tutta Europa dopo la Guerra Peninsulare, entrando in varie collezioni. La scena si svolge nel momento preciso in cui il figlio prodigo, inquieto e determinato, si congeda dal padre e dalla famiglia in lutto.

Murillo cattura il dramma con un occhio attento al gesto: il figlio, vestito con abiti eleganti e stringendo una borsa, è pronto a partire, il suo corpo orientato verso il mondo aperto, mentre la mano del padre rimane sul suo braccio, un appello silenzioso a ripensarci. Servitori e animali popolano lo sfondo, rafforzando la ricchezza e il comfort che il figlio sta abbandonando. La calda luce dorata, tipica dello stile Barocco di Murillo, avvolge le figure, infondendo all'ambiente domestico una sensazione di comfort e di perdita imminente.

A differenza dell'interpretazione famosamente introspettiva di Rembrandt sul ritorno del figlio prodigo, qui Murillo si concentra sulla rottura della partenza, sul dolore e sulla speranza sospesi in un unico momento. Sebbene il mecenate esatto della serie rimanga incerto, è chiaro che queste opere furono create per un'istituzione benefica, riflettendo il profondo impegno di Murillo con temi religiosi e sociali a Siviglia. Nel corso dei secoli, Il Figlio Prodigo che si congeda da Casa ha viaggiato lontano dalla sua casa originale, un destino condiviso da molte opere spagnole durante periodi di guerra e tumulto. Oggi, il dipinto è conservato nella National Gallery of Ireland, testimoniando l'appeal duraturo di Murillo e i viaggi internazionali dell'arte spagnola.

Quest'opera rappresenta un esempio precoce del periodo maturo di Murillo, quando la sua chiarezza narrativa e l'empatia per l'emozione umana raggiunsero il loro apice.