Ninguém sabe ao certo para quem Madonna com São Francisco foi pintada, ou mesmo o ano de sua criação, mas sua autoria por Correggio nunca foi seriamente questionada. As origens misteriosas da pintura intrigaram estudiosos por muito tempo, especialmente porque parece ter sido produzida em um momento em que Correggio estava experimentando novas maneiras de aproximar figuras sagradas do espectador. Ao contrário de muitos retábulos de sua época, a intimidade e a calorosidade desta obra sugerem que pode ter sido destinada à devoção privada em vez de à exibição pública. No centro da cena, a Virgem Maria senta-se serenamente, com o Menino Jesus em seu colo, enquanto São Francisco de Assis se ajoelha em adoração.

O pintor captura o instante em que Francisco, com as mãos cruzadas sobre o peito, olha para cima com humildade, seu hábito áspero contrastando com as vestes luminosas da Madonna. O Menino Jesus se volta para Francisco, um gesto de bênção, enquanto uma luz suave banha as figuras, dissolvendo a fronteira entre o sagrado e o humano. Esta troca ternura é retratada com um suave sfumato que lembra Leonardo da Vinci, mas a imediata emoção é distintivamente de Correggio, antecipando a calorosidade que mais tarde será vista nas Madonnas de Parmigianino. A história inicial da pintura é obscura, e não há documentos contemporâneos que registrem sua encomenda ou localização original.

Ao longo dos séculos, foi atribuída a diferentes momentos da carreira de Correggio, com alguns sugerindo que pertence ao seu período em Parma, quando estava mais profundamente envolvido com temas religiosos. Sua jornada através de coleções não está bem documentada, mas hoje se ergue como um testemunho da capacidade de Correggio de infundir cenas devocionais familiares com uma nova intimidade. Embora os detalhes de sua proveniência permaneçam incertos, Madonna com São Francisco é amplamente reconhecida como um exemplo chave da pintura italiana do início do século XVI, servindo de ponte entre o Alto Renascimento e a espiritualidade mais suave e pessoal de obras posteriores.