Nessuno sa con certezza per chi sia stata dipinta Madonna con San Francesco, né l'anno della sua creazione, ma la sua attribuzione a Correggio non è mai stata seriamente messa in discussione. Le origini misteriose del dipinto hanno a lungo affascinato studiosi, soprattutto perché sembra essere stato prodotto in un momento in cui Correggio stava sperimentando nuovi modi per avvicinare le figure sacre allo spettatore. A differenza di molti altari della sua epoca, l'intimità e il calore di quest'opera suggeriscono che possa essere stata destinata alla devozione privata piuttosto che all'esposizione pubblica. Al centro della scena, la Vergine Maria siede serenamente, con il Bambino Gesù in grembo, mentre San Francesco d'Assisi si inginocchia in adorazione.

Il pittore cattura l'istante in cui Francesco, con le mani incrociate sul petto, guarda in alto con umiltà, il suo ruvido abito che contrasta con le luminose vesti della Madonna. Il Bambino Gesù si volge verso Francesco, un gesto di benedizione, mentre una luce soffusa avvolge le figure, dissolvendo il confine tra il sacro e l'umano. Questo tenero scambio è reso con un delicato sfumato che ricorda Leonardo da Vinci, ma l'immediatezza emotiva è distintamente propria di Correggio, anticipando il calore che si vedrà più tardi nelle Madonne di Parmigianino. La storia precoce del dipinto è oscura e non ci sono documenti contemporanei che registrino il suo incarico o la sua posizione originale.

Nel corso dei secoli, è stata attribuita a diversi momenti della carriera di Correggio, con alcuni che suggeriscono che appartenga al suo periodo a Parma, quando era più profondamente coinvolto con temi religiosi. Il suo percorso attraverso le collezioni non è ben documentato, ma oggi si erge come una testimonianza della capacità di Correggio di infondere scene devozionali familiari con una nuova intimità. Sebbene i dettagli della sua provenienza rimangano incerti, Madonna con San Francesco è ampiamente riconosciuta come un esempio chiave della pittura italiana del primo Cinquecento, fungendo da ponte tra l'Alto Rinascimento e la spiritualità più dolce e personale delle opere successive.