Quando El Greco pintou São Domingos em Oração por volta de 1600, ele já era conhecido por revisitar seus temas; esta é uma das várias versões que criou do fundador dos dominicanos, cada uma com sutis diferenças de humor e detalhe. A repetição em si se tornou um ponto de fascínio para colecionadores e críticos, que debatiam qual versão melhor capturava a intensidade espiritual do santo. A procedência incerta da pintura e seu meio acrescentaram ao seu misticismo, já que estudiosos ainda se perguntam se ela foi originalmente destinada a uma capela privada ou a uma cela monástica. A cena captura São Domingos em um momento de devoção solitária, ajoelhado entre rochas sob um céu tempestuoso.

Suas mãos estão unidas, os olhos levantados para o céu, como se aguardasse um sinal. Uma caveira repousa próxima, um lembrete contundente da mortalidade, enquanto o livro aberto insinua a vida de estudo e contemplação que definiu o santo. A iluminação dramática—luz caindo intensamente sobre o rosto e as mãos de Domingos—atrai o espectador para sua luta espiritual.

Ao contrário do mais austero São Domingos de Zurbarán, El Greco infunde à figura formas alongadas e drapeados em espiral, intensificando a sensação de urgência emocional. A jornada precisa desta pintura não está clara, mas provavelmente permaneceu na Espanha, onde as obras de El Greco eram valorizadas tanto por ordens religiosas quanto por patronos privados. Ao longo dos séculos, sua atribuição nunca esteve seriamente em dúvida, graças ao estilo inconfundível: o corpo alongado, a pincelada cintilante, a atmosfera carregada. Hoje, São Domingos em Oração se ergue como um testemunho do período maduro de El Greco em Toledo, onde desenvolveu a linguagem visionária que mais tarde inspiraria artistas desde os Expressionistas até os Modernistas.