Quando El Greco dipinse San Domenico in preghiera intorno al 1600, era già conosciuto per rivedere i suoi soggetti; questa è una delle diverse versioni che creò del fondatore dei Domenicani, ognuna con sottili differenze di umore e dettaglio. La ripetizione stessa divenne un punto di fascinazione per collezionisti e critici, che dibattevano su quale versione catturasse meglio l'intensità spirituale del santo. La provenienza incerta del dipinto e il suo medium hanno aggiunto al suo mistero, poiché gli studiosi si chiedono ancora se fosse originariamente destinato a una cappella privata o a una cella monastica. La scena cattura San Domenico in un momento di devozione solitaria, inginocchiato tra le rocce sotto un cielo tempestoso.

Le sue mani sono unite, gli occhi alzati verso il cielo, come se stesse aspettando un segno. Un teschio riposa nelle vicinanze, un chiaro promemoria della mortalità, mentre il libro aperto allude alla vita di studio e contemplazione che ha definito il santo. L'illuminazione drammatica—la luce che cade bruscamente sul volto e sulle mani di Domenico—attira lo spettatore nella sua lotta spirituale.

A differenza del più austero San Domenico di Zurbarán, El Greco infonde alla figura forme allungate e drappeggi vorticosi, intensificando il senso di urgenza emotiva. Il percorso preciso di questo dipinto non è chiaro, ma probabilmente è rimasto in Spagna, dove le opere di El Greco erano apprezzate sia da ordini religiosi che da mecenati privati. Nel corso dei secoli, la sua attribuzione non è mai stata seriamente messa in dubbio, grazie allo stile inconfondibile: il corpo allungato, la pennellata tremolante, l'atmosfera carica. Oggi, San Domenico in preghiera si erge come un testimone del periodo maturo di El Greco a Toledo, dove sviluppò il linguaggio visionario che in seguito avrebbe ispirato artisti dagli Espressionisti ai Modernisti.