Cuando El Greco pintó San Domingo en oración alrededor de 1600, ya era conocido por revisar sus temas; esta es una de las varias versiones que creó del fundador de los dominicos, cada una con sutiles diferencias en el estado de ánimo y el detalle. La repetición en sí misma se convirtió en un punto de fascinación para coleccionistas y críticos, quienes debatían cuál versión capturaba mejor la intensidad espiritual del santo. La procedencia incierta de la pintura y su medio han añadido a su misticismo, ya que los académicos aún se preguntan si originalmente estaba destinada a una capilla privada o a una celda monástica. La escena captura a San Domingo en un momento de devoción solitaria, arrodillado entre rocas bajo un cielo tormentoso.

Sus manos están juntas, los ojos levantados hacia el cielo, como si esperara una señal. Una calavera reposa cerca, un recordatorio contundente de la mortalidad, mientras que el libro abierto insinúa la vida de estudio y contemplación que definió al santo. La iluminación dramática—la luz cayendo con fuerza sobre el rostro y las manos de Domingo—atrae al espectador a su lucha espiritual.

A diferencia del más austero San Domingo de Zurbarán, El Greco infunde a la figura formas alargadas y drapeados en espiral, intensificando el sentido de urgencia emocional. El recorrido preciso de esta pintura no está claro, pero probablemente permaneció en España, donde las obras de El Greco eran valoradas tanto por órdenes religiosas como por mecenas privados. A lo largo de los siglos, su atribución nunca ha estado seriamente en duda, gracias al estilo inconfundible: el cuerpo alargado, la pincelada titilante, la atmósfera cargada. Hoy, San Domingo en oración se erige como un testimonio del período maduro de El Greco en Toledo, donde desarrolló el lenguaje visionario que más tarde inspiraría a artistas desde los Expresionistas hasta los Modernistas.