Nenhum outro artista pintou tantas versões de São Francisco em Oração diante do Crucifixo como El Greco. Pelo menos seis variações sobreviveram, cada uma sutilmente diferente, sugerindo uma fascinação duradoura pela devoção solitária do santo. Esta tela em particular, datada de 1587, pertence a um período em que El Greco estava recém-estabelecido em Toledo, Espanha, e era muito procurado pelas ordens religiosas locais.

Os frades franciscanos, com seu ênfase na pobreza e na experiência mística, encontraram na visão de El Greco uma linguagem visual adequada para seus ideais. A pintura captura um momento de comunhão íntima: São Francisco, ajoelhado sozinho em seu hábito áspero, olha para cima para um simples crucifixo de madeira. Suas mãos estão unidas, as feridas dos estigmas visíveis, enquanto um crânio repousa próximo, um lembrete da mortalidade e da humildade. O fundo é escuro, quase amorfo, focando toda a atenção no rosto e nas mãos luminosas do santo, que parecem brilhar com fervor interior.

Ao contrário das composições serenas e equilibradas dos santos franciscanos posteriores de Zurbarán, a figura de El Greco é alongada, seus traços expressivos, a pincelada enérgica, transmitindo não calma, mas intensidade espiritual. O exato patrono desta versão permanece incerto, mas é típico das obras devocionais produzidas para capelas privadas ou células monásticas na Espanha do final do século XVI. Ao longo dos séculos, a jornada da pintura foi menos documentada do que a de algumas das grandiosas peças de altar de El Greco, mas seu estilo e tema a colocaram entre as imagens religiosas mais copiadas e admiradas de sua obra. Hoje, ela se ergue como um testemunho da habilidade única de El Greco de fundir a cor veneziana com o misticismo espanhol, marcando um ponto alto em seus anos em Toledo e influenciando gerações de pintores espanhóis que viriam a seguir.