Cuando El Greco pintó San Domingo en oración alrededor de 1600, ya era conocido por sus visiones religiosas notablemente originales, pero esta obra se destaca por su enfoque íntimo en una sola figura arrodillada. A diferencia de los grandes retablos llenos de santos y ángeles que poblaban las iglesias españolas, esta pintura aísla a San Domingo en un desierto rocoso, capturando un momento privado de devoción. El tema resonaba especialmente en España, donde la orden del santo había desempeñado un papel vital en la Contrarreforma.

Los estudiosos han señalado que El Greco regresó a este tema en varias ocasiones, pero esta versión, ahora en Madrid, se considera la más intensa y personal. La escena congela a San Domingo en el apogeo de su lucha espiritual: arrodillado sobre la tierra desnuda, manos entrelazadas, ojos levantados hacia el cielo. El paisaje escarpado y el cielo tormentoso lo rodean, pero una luz sobrenatural irrumpe, iluminando su rostro pálido y su hábito blanco. El cráneo a su lado es un memento mori, recordando a los espectadores la mortalidad y la promesa de salvación.

A diferencia de las representaciones más austeras de santos en contemplación de Zurbarán, El Greco anima el espacio con pinceladas en espiral y formas alargadas, sugiriendo que el alma del santo se esfuerza por alcanzar lo divino. Cada elemento, desde los árboles retorcidos hasta las nubes luminosas, sirve para intensificar la sensación de urgencia espiritual. El patrono original de San Domingo en oración es desconocido, pero el tamaño y el tema de la pintura sugieren que estaba destinada a la devoción privada en lugar de a la exhibición pública. Ha permanecido en España a lo largo de los siglos, pasando por varias colecciones antes de entrar en el Museo del Prado, donde cuelga hoy.

Esta obra pertenece al período maduro de El Greco, cuando estaba radicado en Toledo y en la cúspide de su poder, fusionando el color veneciano con el misticismo de la espiritualidad española. Su estilo audaz y su intensidad emocional la han convertido en un referente para artistas posteriores que buscan capturar el drama de la fe.