Quando El Greco dipinse San Domenico in preghiera intorno al 1600, era già conosciuto per le sue visioni religiose straordinariamente originali, ma quest'opera si distingue per il suo focus intimo su una sola figura inginocchiata. A differenza dei grandi altari affollati di santi e angeli che riempivano le chiese spagnole, questo dipinto isola San Domenico in un deserto roccioso, catturando un momento privato di devozione. Il soggetto risuonava particolarmente in Spagna, dove l'ordine del santo aveva svolto un ruolo vitale nella Controriforma.

Gli studiosi hanno notato che El Greco è tornato su questo tema più volte, ma questa versione, ora a Madrid, è considerata la più intensa e personale. La scena congela San Domenico nel culmine della sua lotta spirituale: inginocchiato sulla terra nuda, mani giunte, occhi rivolti verso il cielo. Il paesaggio scosceso e il cielo tempestoso lo circondano, ma una luce soprannaturale irrompe, illuminando il suo viso pallido e il suo abito bianco. Il teschio al suo fianco è un memento mori, che ricorda agli spettatori la mortalità e la promessa di salvezza.

A differenza delle rappresentazioni più austere di santi in contemplazione di Zurbarán, El Greco anima lo spazio con pennellate vorticosi e forme allungate, suggerendo che l'anima del santo si sforza verso il divino. Ogni elemento, dagli alberi contorti alle nuvole luminose, serve ad intensificare il senso di urgenza spirituale. Il patrono originale di San Domenico in preghiera è sconosciuto, ma la dimensione e il soggetto del dipinto suggeriscono che fosse destinato alla devozione privata piuttosto che all'esposizione pubblica. È rimasto in Spagna per secoli, passando attraverso varie collezioni prima di entrare nel Museo del Prado, dove è appeso oggi.

Quest'opera appartiene al periodo maturo di El Greco, quando era basato a Toledo e al culmine delle sue capacità, fondendo il colore veneziano con il misticismo della spiritualità spagnola. Il suo stile audace e la sua intensità emotiva l'hanno resa un punto di riferimento per artisti successivi che cercano di catturare il dramma della fede.