Pocas pinturas de El Greco han inspirado tanto debate entre los historiadores del arte como San Francisco y el hermano León meditando sobre la muerte, debido a la incierta identidad de su patrono original y la existencia de varias versiones estrechamente relacionadas. La inquietante meditación sobre la mortalidad que presenta la pintura fue tan convincente que fue copiada y adaptada por seguidores de El Greco en Toledo, lo que dificulta determinar cuál lienzo es el más antiguo o el más "auténtico". Esta proliferación de versiones habla de la popularidad del tema en la España de principios del siglo XVII, donde la espiritualidad franciscana y el tema de la inevitabilidad de la muerte resonaban profundamente. En el corazón de la pintura, El Greco captura a San Francisco en un momento de intensa contemplación, arrodillado ante un cráneo—el clásico memento mori—mientras su leal compañero, el hermano León, reza en silencio a su lado.

El rostro demacrado de Francisco y sus manos alargadas, representadas en el inconfundible estilo del artista, expresan tanto miedo como aceptación mientras confronta la realidad de la muerte. El paisaje escaso, envuelto en crepúsculo, aísla a las dos figuras, enfocando la atención del espectador en su lucha espiritual. El cráneo, posicionado entre ellos, actúa como un maestro silencioso, recordando tanto a los santos como a los espectadores la fragilidad de la vida.

A diferencia de la calma resignación que se encuentra en las representaciones posteriores de San Francisco por Zurbarán, la versión de El Greco está cargada de tensión, las formas retorcidas de las figuras reflejando un tumulto interno. Los orígenes precisos de San Francisco y el hermano León meditando sobre la muerte siguen siendo inciertos, ya que no han sobrevivido documentos de comisión, y la historia temprana de la pintura es oscura. Se acuerda generalmente que fue producida alrededor de 1600, durante el período maduro de El Greco en Toledo, cuando estaba profundamente comprometido con temas religiosos para patronos locales y órdenes monásticas. A lo largo de los siglos, la obra ha sido atribuida tanto al maestro como a su taller, con análisis técnicos que revelan trazas de su mano en los rostros expresivos y la iluminación dramática.

Hoy en día, la pintura es reconocida como un ejemplo clave del estilo tardío de El Greco y su fascinación por el éxtasis espiritual y la mortalidad, y continúa invitando a la reflexión sobre los misterios de la fe y la muerte.