Poche opere di El Greco hanno suscitato tanto dibattito tra gli storici dell'arte quanto San Francesco e il fratello Leone che medita sulla morte, a causa dell'incerta identità del suo committente originale e dell'esistenza di diverse versioni strettamente correlate. La meditazione inquietante sulla mortalità presentata nel dipinto era così convincente che fu copiata e adattata dai seguaci di El Greco a Toledo, rendendo difficile determinare quale tela sia la più antica o la più "autentica". Questa proliferazione di versioni parla della popolarità del tema nella Spagna del primo Seicento, dove la spiritualità francescana e il tema dell'inevitabilità della morte risuonavano profondamente. Nel cuore del dipinto, El Greco cattura San Francesco in un momento di intensa contemplazione, inginocchiato davanti a un teschio—il classico memento mori—mentre il suo fedele compagno, il fratello Leone, prega silenziosamente al suo fianco.

Il volto emaciato di Francesco e le sue mani allungate, rese nello stile inconfondibile dell'artista, esprimono sia paura che accettazione mentre affronta la realtà della morte. Il paesaggio scarno, avvolto nel crepuscolo, isola le due figure, concentrando l'attenzione dello spettatore sulla loro lotta spirituale. Il teschio, posizionato tra di loro, funge da insegnante silenzioso, ricordando sia ai santi che agli spettatori la fragilità della vita.

A differenza della calma rassegnazione che si trova nelle rappresentazioni successive di San Francesco da parte di Zurbarán, la versione di El Greco è carica di tensione, le forme contorte delle figure riflettono un tumulto interiore. Le origini precise di San Francesco e il fratello Leone che medita sulla morte rimangono incerte, poiché non sono sopravvissuti documenti di commissione e la storia precoce del dipinto è oscura. Si concorda generalmente che sia stata prodotta intorno al 1600, durante il periodo maturo di El Greco a Toledo, quando era profondamente impegnato con temi religiosi per patroni locali e ordini monastici. Nel corso dei secoli, l'opera è stata attribuita sia al maestro che al suo laboratorio, con analisi tecniche che rivelano tracce della sua mano nei volti espressivi e nell'illuminazione drammatica.

Oggi, il dipinto è riconosciuto come un esempio chiave dello stile tardivo di El Greco e della sua fascinazione per l'estasi spirituale e la mortalità, e continua a invitare alla riflessione sui misteri della fede e della morte.