Aucun autre peintre n'est revenu aussi souvent à la figure solitaire de Saint François que El Greco, produisant plus d'une douzaine de variations au cours de sa carrière. Cette fascination persistante a amené les chercheurs à se demander si l'artiste, né Domenikos Theotokopoulos, voyait dans le saint un miroir de sa propre quête spirituelle. La version peinte en 1590 se distingue par son intensité et sa retenue, dépouillant les détails narratifs pour se concentrer sur un unique moment de dévotion intérieure.

La provenance de l'œuvre avant le XIXe siècle reste incertaine, ajoutant au mystère silencieux qui entoure ses origines. Saint François s'agenouille devant un simple crucifix en bois, les mains jointes en prière, les yeux levés en communion silencieuse. Le peintre choisit de ne pas représenter le drame de la réception des stigmates, mais le silence qui suit — une pause remplie de désir et d'émerveillement. L'habit rugueux de François est rendu en coups de pinceau rapides et lumineux, les plis capturant la lumière surnaturelle qui tombe d'en haut.

Le crâne à ses côtés, un memento mori, rappelle aux spectateurs la mortalité et la renonciation aux choses terrestres. Contrairement à la sérénité dorée de Giovanni Bellini dans Saint François dans le désert, la vision de El Greco est austère, presque ascétique, avec des formes allongées et une palette de gris froids et fumés. L'histoire précoce de la peinture est obscure, typique de nombreuses œuvres de El Greco de ses années à Tolède, où il a travaillé à la fois pour des ordres religieux et des mécènes privés. Bien que la commande originale soit inconnue, l'échelle intime de la peinture suggère qu'elle était destinée à la dévotion privée plutôt qu'à l'exposition publique.

Au fil des siècles, elle a passé par plusieurs mains, parfois attribuée à des assistants d'atelier ou à des imitateurs, avant que le consensus ne la restitue à El Greco lui-même. Aujourd'hui, Saint François en prière devant un crucifix est reconnu comme une pierre de touche du style mature de l'artiste, un témoignage de son mélange unique de couleur vénitienne et de mysticisme espagnol.