Nessun altro pittore è tornato così spesso alla figura solitaria di San Francesco come El Greco, producendo più di una dozzina di variazioni nel corso della sua carriera. Questa persistente fascinazione ha portato gli studiosi a chiedersi se l'artista, nato Domenikos Theotokopoulos, vedesse nel santo uno specchio per la propria ricerca spirituale. La versione dipinta nel 1590 si distingue per la sua intensità e contenimento, spogliandosi di dettagli narrativi per concentrarsi su un unico momento di devozione interiore.

La provenienza dell'opera prima del XIX secolo rimane incerta, aggiungendo al mistero silenzioso che circonda le sue origini. San Francesco si inginocchia davanti a un semplice crocifisso di legno, con le mani giunte in preghiera, gli occhi alzati in comunione silenziosa. Il pittore sceglie di non rappresentare il dramma della ricezione degli stigmi, ma il silenzio che segue: una pausa colma di desiderio e meraviglia. L'abito ruvido di Francesco è reso con rapide e luminose pennellate, le pieghe catturano la luce soprannaturale che cade dall'alto.

Il teschio al suo fianco, un memento mori, ricorda agli spettatori la mortalità e la rinuncia alle cose terrene. A differenza della serena luminosità dorata di Giovanni Bellini in San Francesco nel deserto, la visione di El Greco è austera, quasi ascetica, con forme allungate e una palette di grigi freddi e fumosi. La storia precoce del dipinto è oscura, tipica di molte opere di El Greco dei suoi anni a Toledo, quando lavorò sia per ordini religiosi che per mecenati privati. Sebbene la commissione originale sia sconosciuta, la scala intima del dipinto suggerisce che fosse destinato alla devozione privata piuttosto che all'esposizione pubblica.

Nel corso dei secoli, è passato di mano in mano, a volte attribuito ad assistenti di bottega o imitatori, prima che il consenso lo restituisse a El Greco stesso. Oggi, San Francesco in preghiera davanti a un crocifisso è riconosciuto come un punto di riferimento dello stile maturo dell'artista, una testimonianza della sua unica fusione di colore veneziano e misticismo spagnolo.