Nenhum outro pintor retornou tantas vezes à figura solitária de São Francisco como El Greco, produzindo mais de uma dúzia de variações ao longo de sua carreira. Essa persistente fascinação levou os estudiosos a se perguntarem se o artista, nascido Domenikos Theotokopoulos, viu no santo um espelho para sua própria busca espiritual. A versão pintada em 1590 se destaca por sua intensidade e contenção, despojando-se de detalhes narrativos para se concentrar em um único momento de devoção interna.

A proveniência da obra antes do século XIX permanece incerta, acrescentando um mistério silencioso que envolve suas origens. São Francisco se ajoelha diante de um simples crucifixo de madeira, com as mãos unidas em oração, os olhos elevados em comunhão silenciosa. O pintor escolhe não retratar o drama de receber os estigmas, mas o silêncio que se segue — uma pausa cheia de anseio e admiração. O hábito áspero de Francisco é representado em rápidas e luminosas pinceladas, os pregas capturando a luz sobrenatural que cai de cima.

O crânio ao seu lado, um memento mori, lembra aos espectadores da mortalidade e da renúncia às coisas terrenas. Ao contrário da serena luminosidade de Giovanni Bellini em São Francisco no deserto, a visão de El Greco é austera, quase ascética, com formas alongadas e uma paleta de cinzas frios e esfumaçados. A história inicial da pintura é obscura, típica de muitas obras de El Greco de seus anos em Toledo, quando trabalhou tanto para ordens religiosas quanto para patronos privados. Embora a comissão original seja desconhecida, a escala íntima da pintura sugere que foi feita para devoção privada em vez de exibição pública.

Ao longo dos séculos, passou por várias mãos, às vezes atribuída a assistentes de ateliê ou imitadores, antes que o consenso a restituísse a El Greco mesmo. Hoje, São Francisco em oração diante de um crucifixo é reconhecido como um marco do estilo maduro do artista, um testemunho de sua mistura única de cor veneziana e misticismo espanhol.