Lorsque El Greco a peint Saint Bernard de Sienne en 1603, il répondait à une commande de la chapelle dédiée au saint dans le couvent franciscain de Tolède. C'était l'une des plusieurs œuvres que l'artiste a créées pour les institutions religieuses de la ville durant ses années de maturité, mais ce qui distingue cette peinture est sa représentation rare du prédicateur franciscain comme une figure solitaire et visionnaire, plutôt qu'au milieu d'une foule. La destination de la peinture—une chapelle consacrée à un saint célèbre pour ses sermons enflammés—aurait été bien comprise par les citoyens dévots de Tolède, qui avaient récemment canonisé Bernardino en 1450.

Le choix du sujet et la grandeur de son exécution reflètent à la fois le prestige de la commande et le culte croissant du saint en Espagne. Dans la peinture, El Greco capture San Bernardino à l'apogée de son ardeur spirituelle. Le saint se tient droit, tenant le monogramme "IHS"—le christogramme qu'il a popularisé—haut dans sa main droite, un symbole de sa dévotion au Saint Nom de Jésus. Sa main gauche serre un livre, probablement ses sermons, et les rayons dorés qui émanent du monogramme illuminent ses traits émaciés et ascétiques.

Le drapé tourbillonnant et la forme allongée sont des caractéristiques du style tardif de El Greco, conférant à la figure une intensité surnaturelle. Contrairement aux représentations antérieures de Bernardino par des artistes comme Sano di Pietro, qui le plaçaient au milieu de foules ou dans des scènes narratives, El Greco isole le saint, se concentrant sur le moment de révélation extatique. La peinture est restée à Tolède pendant des siècles, un témoignage de la vénération durable de la ville tant pour son saint patron que pour son peintre grec adopté. Au fil du temps, l'attribution de l'œuvre n'a jamais été sérieusement remise en question, car son style distinctif et sa provenance la liaient indubitablement à El Greco.

Aujourd'hui, Saint Bernard de Sienne est conservé au Museo del Prado, où il se dresse comme un exemple emblématique des commandes religieuses tardives de l'artiste et de sa capacité à fusionner la couleur vénitienne avec le mysticisme espagnol. Sa présence au Prado permet aux visiteurs de suivre l'évolution de la vision de El Greco, depuis ses débuts crétois jusqu'à ses dernières œuvres dramatiques en Espagne.