Quando El Greco pintou São Bernardino de Siena em 1603, ele estava respondendo a uma encomenda da capela dedicada ao santo no convento franciscano de Toledo. Esta foi uma das várias obras que o artista criou para as instituições religiosas da cidade durante seus anos de maturidade, mas o que distingue esta pintura é sua rara representação do pregador franciscano como uma figura solitária e visionária, em vez de no meio de uma multidão. O destino da pintura—uma capela dedicada a um santo famoso por seus ardentes sermões—teria sido bem compreendido pelos devotos cidadãos de Toledo, que haviam canonizado Bernardino recentemente em 1450.

A escolha do tema e a grandeza de sua execução refletem tanto o prestígio da encomenda quanto o crescente culto ao santo na Espanha. Na pintura, El Greco captura San Bernardino no auge de seu fervor espiritual. O santo se ergue, segurando o monograma "IHS"—o cristograma que ele popularizou—acima de sua mão direita, um símbolo de sua devoção ao Santo Nome de Jesus. Sua mão esquerda aperta um livro, provavelmente seus sermões, e os raios dourados que emitem do monograma iluminam seus traços magros e ascéticos.

A drapeada em espiral e a forma alongada são marcas do estilo tardio de El Greco, conferindo à figura uma intensidade sobrenatural. Ao contrário das representações anteriores de Bernardino por artistas como Sano di Pietro, que o colocavam em meio a multidões ou em cenas narrativas, El Greco isola o santo, focando no momento de revelação extática. A pintura permaneceu em Toledo por séculos, um testemunho da reverência duradoura da cidade tanto por seu santo padroeiro quanto por seu pintor grego adotado. Com o tempo, a autoria da obra nunca esteve em séria dúvida, pois seu estilo distintivo e proveniência a ligavam inconfundivelmente a El Greco.

Hoje, São Bernardino de Siena está no Museu do Prado, onde se destaca como um exemplo primordial das encomendas religiosas tardias do artista e sua capacidade de fundir a cor veneziana com o misticismo espanhol. Sua presença no Prado permite aos visitantes acompanhar a evolução da visão de El Greco, desde seus começos cretenses até suas últimas e dramáticas obras na Espanha.