Quando El Greco dipinse San Bernardino da Siena nel 1603, rispondeva a una commissione della cappella dedicata al santo nel convento francescano di Toledo. Questa fu una delle varie opere che l'artista creò per le istituzioni religiose della città durante i suoi anni di maturità, ma ciò che distingue questo dipinto è la sua rara rappresentazione del predicatore francescano come figura solitaria e visionaria, piuttosto che in mezzo a una folla. La destinazione del dipinto—una cappella dedicata a un santo famoso per i suoi sermoni infuocati—sarebbe stata ben compresa dai cittadini devoti di Toledo, che avevano recentemente canonizzato Bernardino nel 1450.

La scelta del soggetto e la grandezza della sua esecuzione riflettono sia il prestigio della commissione sia il crescente culto del santo in Spagna. Nel dipinto, El Greco cattura San Bernardino al culmine del suo fervore spirituale. Il santo si erge in piedi, tenendo in alto il monogramma "IHS"—il cristogramma che ha reso popolare—nella sua mano destra, un simbolo della sua devozione al Santo Nome di Gesù. La sua mano sinistra stringe un libro, probabilmente i suoi sermoni, e i raggi dorati che emanano dal monogramma illuminano i suoi tratti emaciati e ascetici.

La drappeggiatura vorticosa e la forma allungata sono caratteristiche dello stile tardivo di El Greco, conferendo alla figura un'intensità ultraterrena. A differenza delle rappresentazioni precedenti di Bernardino da parte di artisti come Sano di Pietro, che lo collocavano in mezzo a folle o in scene narrative, El Greco isola il santo, concentrandosi sul momento di rivelazione estatica. Il dipinto è rimasto a Toledo per secoli, testimoniando la venerazione duratura della città sia per il suo santo patrono che per il suo pittore greco adottato. Nel corso del tempo, l'attribuzione dell'opera non è mai stata seriamente messa in discussione, poiché il suo stile distintivo e la sua provenienza la legavano inconfondibilmente a El Greco.

Oggi, San Bernardino da Siena è conservato nel Museo del Prado, dove si erge come un esempio primario delle commissioni religiose tardive dell'artista e della sua capacità di fondere il colore veneziano con il misticismo spagnolo. La sua presenza al Prado consente ai visitatori di seguire l'evoluzione della visione di El Greco, dai suoi inizi cretesi fino alle sue ultime e drammatiche opere in Spagna.