Cuando El Greco pintó San Bernardino de Siena en 1603, respondía a un encargo de la capilla dedicada al santo en el convento franciscano de Toledo. Esta fue una de las varias obras que el artista creó para las instituciones religiosas de la ciudad durante sus años de madurez, pero lo que distingue a esta pintura es su rara representación del predicador franciscano como una figura solitaria y visionaria, en lugar de en medio de una multitud. El destino de la pintura—una capilla dedicada a un santo famoso por sus ardientes sermones—habría sido bien comprendido por los devotos ciudadanos de Toledo, que habían canonizado recientemente a Bernardino en 1450.

La elección del tema y la grandeza de su ejecución reflejan tanto el prestigio del encargo como el creciente culto al santo en España. En la pintura, El Greco captura a San Bernardino en el apogeo de su fervor espiritual. El santo se erige, sosteniendo el monograma "IHS"—el cristograma que popularizó—en alto con su mano derecha, un símbolo de su devoción al Santo Nombre de Jesús. Su mano izquierda agarra un libro, probablemente sus sermones, y los rayos dorados que emanan del monograma iluminan sus rasgos delgados y ascéticos.

La drapeada en espiral y la forma alargada son características del estilo tardío de El Greco, otorgando a la figura una intensidad sobrenatural. A diferencia de las representaciones anteriores de Bernardino por artistas como Sano di Pietro, que lo colocaban en medio de multitudes o en escenas narrativas, El Greco aísla al santo, enfocándose en el momento de revelación extática. La pintura permaneció en Toledo durante siglos, un testimonio de la reverencia duradera de la ciudad tanto por su santo patrón como por su pintor griego adoptado. Con el tiempo, la autoría de la obra nunca estuvo en seria duda, ya que su estilo distintivo y su procedencia la ligaban inconfundiblemente a El Greco.

Hoy en día, San Bernardino de Siena se encuentra en el Museo del Prado, donde se erige como un ejemplo primordial de los encargos religiosos tardíos del artista y su capacidad para fusionar el color veneciano con el misticismo español. Su presencia en el Prado permite a los visitantes seguir la evolución de la visión de El Greco, desde sus inicios cretenses hasta sus últimas y dramáticas obras en España.