Lorsque le Vatican a commandé un cycle de tapisseries pour la Chapelle Sixtine en 1515, Raphaël était à l'apogée de sa renommée, chargé de donner vie aux Actes des Apôtres pour le Pape Léon X. Parmi celles-ci, Saint Paul prêchant à Athènes se distingue comme un moment rare où la théologie chrétienne rencontre le monde de la philosophie antique. La scène capture un événement réel : le discours de l'Apôtre Paul aux citoyens érudits d'Athènes à l'Aréopage, tel que rapporté dans le Livre des Actes, chapitre 17—un moment où la nouvelle foi a confronté les anciens dieux au cœur intellectuel de la Grèce. Raphaël choisit l'instant où Paul, debout sur les marches de pierre, fait un geste vers le haut avec sa main droite, attirant l'attention des philosophes sur le "Dieu inconnu" qu'ils adoraient sans le savoir.

La foule est une étude de réactions : certains Athéniens se penchent en avant, intrigués ; d'autres se détournent, sceptiques ou désinvoltes. Le cadre est indéniablement classique, encadré par de grandes colonnes et des marches en marbre, avec le Parthénon visible en arrière-plan—un clin d'œil délibéré à la grandeur ancienne de la ville. La lumière tombe plus fortement sur Paul, l'isolant parmi la foule, tout comme Raphaël le fait avec le Christ dans La Pêche Miraculeuse, concentrant le regard du spectateur sur la figure solitaire qui apporte un nouveau message au monde. Bien que le carton original de Saint Paul prêchant à Athènes ait été créé comme modèle pour le tissage, il a survécu aux siècles en tant qu'œuvre précieuse de dessin de la Renaissance.

La tapisserie elle-même a été tissée à Bruxelles, où les meilleurs métiers à tisser de l'époque ont produit l'ensemble du Vatican. Aujourd'hui, le carton est conservé au Victoria and Albert Museum à Londres, tandis que la tapisserie est accrochée au Vatican. Cette œuvre marque un tournant dans la carrière de Raphaël, alors qu'il passait des Madones harmonieuses de ses premières années à des compositions plus complexes et monumentales, reliant les mondes de l'antiquité et du christianisme avec une clarté et une grandeur qui ont défini la Haute Renaissance.