Quando El Greco dipinse Crocifissione con la Vergine Maria e San Giovanni Evangelista intorno al 1600, era già rinomato per le sue audaci interpretazioni di soggetti cristiani, ma ciò che distingue quest'opera è il suo posto all'interno di una serie di scene di crocifissione che ha rivisitato nel corso della sua carriera. Gli studiosi hanno a lungo notato che El Greco raramente si ripeteva nella stessa maniera; ogni versione della Crocifissione è una meditazione distinta, e questo particolare dipinto si distingue per la sua verticalità marcata e l'isolamento emotivo delle sue figure. Il numero di versioni—almeno cinque conosciute oggi—ha suscitato dibattiti sui loro contesti e committenti previsti, con alcuni che suggeriscono una devozione privata e altri che le collegano a commissioni ecclesiastiche a Toledo. Nel momento che El Greco ha scelto di catturare, Cristo pende dalla croce, il suo corpo allungato e senza peso contro un cielo oscurato dalla tempesta.

Sotto, la Vergine Maria si erge avvolta in un profondo blu, con le mani giunte in un silenzioso dolore, mentre San Giovanni Evangelista, in rosso, gesticola verso l'alto in un misto di disperazione e testimonianza. Il forte contrasto tra la pallore del corpo di Cristo e le nuvole vorticosi, quasi irreali, attira lo sguardo verso l'alto, riecheggiando il dramma spirituale della scena. A differenza delle crocifissioni affollate e ricche di narrazioni di Rubens o Tiziano, El Greco riduce la storia ai suoi elementi essenziali: tre figure, ciascuna isolata nel proprio dolore, ma unite dall'evento.

Le forme allungate e la luce tremolante sono tratti distintivi del suo stile maturo, conferendo alla scena un senso di urgenza spirituale. La storia precoce di questo dipinto non è completamente documentata, ma probabilmente ha avuto origine a Toledo, dove El Greco trascorse gli ultimi decenni della sua vita e sviluppò il suo approccio distintivo all'arte religiosa. Non esiste alcun documento sopravvissuto del suo committente originale, anche se la sua scala intima e il suo focus suggeriscono che potesse essere destinato alla contemplazione privata piuttosto che a un grande altare. Nel corso dei secoli, l'attribuzione del dipinto non è mai stata seriamente messa in discussione, poiché il suo stile e la sua tecnica inconfondibili portano il marchio del periodo maturo di El Greco.

Oggi, Crocifissione con la Vergine Maria e San Giovanni Evangelista è riconosciuta come un'opera chiave nell'ultima produzione dell'artista, esemplificando la sua visione unica al confine tra il Rinascimento spagnolo e l'alba del Manierismo.