Poche opere di Piero della Francesca hanno suscitato tante speculazioni quanto San Girolamo e un Donatore, dipinta intorno al 1440, non da meno perché il suo scopo originale e il suo mecenate rimangono avvolti nel mistero. Il dipinto è tra le prime rappresentazioni conosciute da Piero di un donatore inginocchiato accanto a un santo, un formato che sarebbe diventato un marchio della pietà rinascimentale e dell'innovazione artistica. Gli studiosi hanno a lungo dibattuto sull'identità della figura inginocchiata, i cui abiti riccamente dettagliati suggeriscono un uomo di ricchezza e status, forse un mercante o un dignitario locale di Borgo San Sepolcro, la città natale di Piero.

L'assenza di documentazione significa che il nome del donatore potrebbe essere andato perduto nella storia, ma la sua presenza ancorerà saldamente il dipinto nelle realtà sociali dell'Italia del XV secolo. Nel cuore dell'immagine, San Girolamo si trova nella natura, colto nell'atto di rimuovere una spina dalla zampa di un leone—una scena tratta dalla leggendaria compassione del santo e dai suoi anni come eremita. Il donatore si inginocchia in umile preghiera, il suo sguardo fisso non sul santo, ma sullo spettatore, invitandoci nel dramma sacro. Il paesaggio roccioso, reso con la chiarezza caratteristica di Piero, incornicia l'incontro, mentre il leone, addomesticato e attento, simboleggia sia la saggezza di Girolamo che il suo dominio sul selvaggio.

Il cappello cardinalizio e la veste rossa del santo segnalano il suo status, mentre il libro aperto ai suoi piedi allude alla sua traduzione erudita della Bibbia. Rispetto al più introspettivo San Girolamo nel suo Studio di Antonello da Messina, la versione di Piero è diretta e comunitaria, attirando il donatore—e per estensione, lo spettatore—nel mondo del santo. La storia precoce di San Girolamo e un Donatore è in gran parte non documentata, tipica di molte piccole opere devozionali di questo periodo. Il suo medium è ancora oggetto di dibattito, anche se probabilmente combina tempera e olio, riflettendo la sperimentazione di Piero con nuove tecniche.

La palette contenuta del dipinto e la sua composizione geometrica prefigurano i capolavori successivi dell'artista, come La Flagellazione di Cristo. Oggi, l'attribuzione dell'opera a Piero della Francesca è ampiamente accettata, anche se un tempo era contestata a causa della sua data precoce e del formato insolito. Ora ospitata in una importante collezione europea, San Girolamo e un Donatore si erge come un testimone del genio precoce dell'artista e del fervore devozionale dell'Italia rinascimentale.