Nessun altro pittore del Primo Rinascimento ci ha lasciato tanti enigmi quanto Piero della Francesca, e nessuno più del suo San Giuliano l'Ospitaliere del 1454. Il soggetto del dipinto—un nobile condannato a uccidere senza saperlo i propri genitori—era un favorito dei narratori medievali, ma nelle mani di Piero, la storia diventa uno studio sulla dignità e sul destino. Gli studiosi discutono ancora per chi sia stata dipinta quest'opera, e persino la sua posizione originale rimane incerta.

Il medium stesso è un mistero: non è chiaro se Piero abbia usato tempera, olio o una combinazione, poiché l'analisi tecnica è stata inconcludente. Al centro del dipinto si trova San Giuliano, vestito con un ricco mantello rosso, lo sguardo abbassato, la spada in mano. Questo è il momento dopo il suo terribile atto, quando scopre la verità della profezia che lo condanna a uccidere i suoi genitori. La catena che gli attraversa il petto è sia un segno del suo status nobile che un simbolo del fardello che ora deve portare.

La luce cade in modo netto sul suo volto, isolandolo in uno spazio di rimorso e rivelazione, mentre il paesaggio smorzato dietro di lui suggerisce l'indifferenza del mondo di fronte alla tragedia personale. A differenza delle versioni più drammatiche di artisti come Domenico Ghirlandaio, che preferivano scene della successiva penitenza di Giuliano, Piero sceglie l'istante della realizzazione—silenzioso, quasi congelato nel tempo. Il viaggio del dipinto attraverso la storia è tanto enigmatico quanto il suo soggetto. La sua provenienza iniziale non è documentata, e appare per la prima volta in registri secoli dopo la sua creazione, già attribuita a Piero della Francesca.

Alcuni storici dell'arte hanno ipotizzato che facesse parte di un altare più grande ora perduto o disperso. Oggi, San Giuliano l'Ospitaliere è riconosciuto come un'opera chiave nell'esplorazione da parte di Piero della profondità psicologica e dell'isolamento umano, sebbene il suo patrono originale e il contesto rimangano sconosciuti. La sua emozione contenuta e chiarezza geometrica la collocano saldamente all'interno delle innovazioni che hanno reso il Primo Rinascimento un punto di svolta nell'arte europea.