Quando Piero della Francesca dipinse San Luigi di Tolosa intorno al 1460, si stava confrontando con un soggetto raramente scelto dai suoi contemporanei toscani. Il culto di San Luigi, un re francese che rinunciò alla sua corona per l'abito francescano, era più popolare a Napoli e nel sud Italia; tuttavia, qui, nell'Italia centrale, Piero presenta il santo con la chiarezza e la gravità che definiscono il suo stile maturo. Il contesto originale del dipinto rimane incerto; gli studiosi discutono se fosse parte di un polittico o creato come un'immagine devozionale autonoma.

La sua presenza nell'opera dell'artista segna un momento in cui Piero stava sperimentando con la solennità e la geometria che avrebbero poi definito i suoi altari più famosi. Il santo si erge in piedi, vestito con le suntuose vesti di un vescovo, il suo volto giovanile incorniciato dalla tonsura dell'umiltà francescana. In una mano tiene il pastorale, simbolo del suo ufficio episcopale; nell'altra, una corona dorata, l'emblema stesso del trono che ha rinunciato a ventitré anni per servire i poveri. Il dipinto cattura il momento della rinuncia: lo sguardo di Luigi è sereno, il suo gesto misurato, come se stesse ponderando il potere terreno che ha messo da parte.

L'uso della luce da parte di Piero, che cade uniformemente sulla figura, crea una presenza scultorea che ricorda i affreschi di Masaccio, ma l'umore introspettivo del santo è completamente di Piero. A differenza delle rappresentazioni più decorative dello stesso soggetto di Simone Martini, qui l'attenzione è sul peso morale della decisione del santo. La storia successiva di San Luigi di Tolosa non è ben documentata, e il suo patrono originale rimane sconosciuto. Ciò che è certo è che il dipinto riflette la fascinazione della metà del XV secolo per la santità individuale e il nuovo naturalismo che si stava diffondendo nelle corti dell'Italia centrale.

Oggi, l'opera è riconosciuta come un esempio chiave della prima maturità di Piero della Francesca, che collega le sue precedenti influenze gotiche alla lucidità monumentale delle sue opere successive. Ora è esposta nel Museo Civico di Sansepolcro, la città natale dell'artista, dove continua a invitare alla riflessione sul sacrificio e sulla determinazione spirituale.