Lorsque Piero della Francesca a peint Saint Louis de Toulouse vers 1460, il s'engageait dans un sujet rarement choisi par ses contemporains toscans. Le culte de Saint Louis, un roi français qui a renoncé à sa couronne pour le manteau franciscain, était plus populaire à Naples et dans le sud de l'Italie ; cependant, ici, au centre de l'Italie, Piero présente le saint avec la clarté et la gravité qui définissent son style mature. Le contexte original de la peinture reste incertain ; les chercheurs débattent pour savoir si elle faisait autrefois partie d'un polyptyque ou si elle a été créée comme une image dévotionnelle autonome.

Sa présence dans l'œuvre de l'artiste marque un moment où Piero expérimentait la solennité et la géométrie qui allaient plus tard définir ses plus célèbres retables. Le saint se tient droit, vêtu des somptueux vêtements d'un évêque, son visage juvénile encadré par la tonsure de l'humilité franciscaine. Dans une main, il tient le crosier, symbole de son office épiscopal ; dans l'autre, une couronne dorée, l'emblème même du trône qu'il a abandonné à l'âge de vingt-trois ans pour servir les pauvres. La peinture capture le moment de la renonciation : le regard de Louis est calme, son geste mesuré, comme s'il pesait le pouvoir terrestre qu'il a mis de côté.

L'utilisation de la lumière par Piero, tombant uniformément sur la figure, crée une présence sculpturale rappelant les fresques de Masaccio, bien que l'humeur introspective du saint soit entièrement propre à Piero. Contrairement aux représentations plus décoratives du même sujet par Simone Martini, ici l'accent est mis sur le poids moral de la décision du saint. L'histoire ultérieure de Saint Louis de Toulouse n'est pas bien documentée, et son patron original reste inconnu. Ce qui est certain, c'est que la peinture reflète la fascination du milieu du XVe siècle pour la sainteté individuelle et le nouveau naturalisme qui se répandait dans les cours du centre de l'Italie.

Aujourd'hui, l'œuvre est reconnue comme un exemple clé de la maturité précoce de Piero della Francesca, reliant ses influences gothiques antérieures à la monumentalité lucide de ses chefs-d'œuvre ultérieurs. Elle est maintenant exposée au Museo Civico de Sansepolcro, la ville natale de l'artiste, où elle continue d'inviter à la réflexion sur le sacrifice et la résolution spirituelle.