Alla fine del XVI secolo, El Greco dipinse almeno cinque versioni di San Francesco che venera il crocifisso, una testimonianza sia della popolarità dell'immagine del santo in Spagna sia della fascinazione personale del pittore per il soggetto. Questo impegno ripetuto non era semplicemente commerciale; l'intensità spirituale di El Greco trovò un contrappunto naturale nella figura di San Francesco, le cui esperienze mistiche erano ampiamente venerate. La proliferazione di queste opere, ognuna leggermente diversa, ha portato gli studiosi a dibattere su quale, se ce n'è una, fosse l'originale e quali furono dipinte per i patroni francescani di Toledo.

Anche oggi, la storia esatta della commissione di questa particolare versione rimane incerta. Nel cuore della pittura, San Francesco si inginocchia davanti a un semplice crocifisso di legno, le mani unite in preghiera e lo sguardo fisso verso l'alto in una devozione estatica. Il momento scelto da El Greco è quello di un'estasi privata: Francesco, vestito con un rozzo abito marrone, è colto tra terra e cielo, la luce che cade drammaticamente sul suo volto e sulle sue mani, lasciando lo sfondo in ombra. Il teschio al suo fianco è un promemoria della mortalità, mentre la cintura di corda con i suoi tre nodi simboleggia i voti francescani di povertà, castità e obbedienza.

A differenza delle interpretazioni più serene di artisti come Zurbarán, le forme allungate e il tratto vibrante di El Greco creano un senso di agitazione spirituale, rendendo l'incontro del santo con il divino urgente e immediato. Il percorso preciso di questo dipinto attraverso i secoli è poco chiaro, come spesso accade con le opere devozionali più piccole di El Greco. Probabilmente è passato tra le mani di collezionisti privati, apprezzato per la sua intensa spiritualità e lo stile inconfondibile dell'artista. Oggi, si erge come un esempio chiave del periodo tardo di El Greco, quando le sue figure divennero sempre più espressive e la sua tavolozza più luminosa.

La casa attuale del dipinto non è sempre fermamente stabilita nella letteratura, ma la sua reputazione perdura come un punto di riferimento per comprendere sia la visione dell'artista sia la fervente pietà cattolica della Spagna della fine del XVI secolo.