Quando El Greco dipinse San Luca che dipinge la Vergine intorno al 1560, era ancora conosciuto come Doménikos Theotokópoulos e viveva a Creta, lavorando nella tradizione della pittura di icone bizantine. Quest'opera è uno dei pezzi più antichi sopravvissuti dell'artista e segna un momento raro in cui Oriente incontra Occidente: un pittore greco, formato nell'iconografia ortodossa, affronta un tema amato nell'Europa cattolica. La sopravvivenza del dipinto è di per sé notevole, poiché oggi si conoscono pochissime opere del periodo cretese di El Greco, e ancor meno mostrano una scena narrativa così ambiziosa. Il dipinto cattura il momento leggendario in cui si dice che San Luca, il santo patrono degli artisti, abbia dipinto il primo ritratto della Vergine Maria.

Qui, El Greco sceglie l'istante della creazione: Luca è seduto davanti a un cavalletto, pennello in mano, il suo sguardo che oscilla tra la Vergine vivente e la sua immagine emergente. La Vergine, serena e dignitosa, tiene in braccio il Bambino Cristo, che si volge verso lo spettatore. I riflessi dorati e l'uso di colori ricchi richiamano le convenzioni delle icone bizantine, tuttavia, la profondità della composizione e il legame emotivo tra le figure alludono all'influenza della pittura veneziana, che El Greco avrebbe poi abbracciato pienamente.

A differenza delle rappresentazioni occidentali successive, come quella di Rogier van der Weyden, in cui Luca è spesso mostrato come un artista di corte, il Luca di El Greco è contemplativo, quasi monastico, enfatizzando la natura sacra dell'atto. Il patrono esatto e la storia iniziale di San Luca che dipinge la Vergine rimangono incerti, ma il suo stile e la sua iconografia suggeriscono che fosse destinato a un pubblico ortodosso greco, possibilmente per una chiesa o una devozione privata in Creta. Dopo che El Greco partì per Venezia nel 1567, le sue opere cretesi divennero sempre più rare, oscurate dai suoi successivi capolavori spagnoli. Oggi, il dipinto si erge come una testimonianza delle sue radici e dell'incrocio artistico del Mediterraneo orientale.

Il suo viaggio verso le collezioni moderne non è completamente documentato, ma ora è riconosciuto come un collegamento chiave per comprendere l'evoluzione dello stile unico di El Greco, che unisce i mondi dell'icona e dell'arte rinascimentale.