Quando El Greco chegou a Roma em 1570, ele entrou em um mundo onde artistas competiam pelo favor de poderosos patronos. Apenas dois anos depois, ele pintou Retrato de Carlos de Guise, cardeal da Lorena, arcebispo de Reims, capturando uma das figuras eclesiásticas mais influentes da França do século XVI. Carlos de Guise foi uma figura central na turbulenta política das Guerras de Religião Francesas, e sua semelhança era um prêmio para qualquer artista que buscasse fazer nome em círculos elitistas.

A comissão em si marca uma das primeiras incursões de El Greco na retratística fora de sua Creta natal, um momento crucial antes de sua mudança para a Espanha. O cardeal está sentado de frente para o espectador, seu olhar penetrante e postura digna refletem tanto sua autoridade quanto o clima tenso de sua época. Suas vestes carmesim, com bordas delicadas em branco, sinalizam seu alto status eclesiástico, enquanto a pesada corrente de ouro que cruza seu peito é um sinal tanto de riqueza quanto de cargo. O fundo é escuro, concentrando toda a atenção no rosto e nas mãos do retratado, que são representados com uma energia nervosa que sugere as tempestades políticas ao seu redor.

Ao contrário dos retratos frios e distantes de Tiziano, El Greco infunde à figura um senso de intensidade psicológica, antecipando o estilo expressivo que ele desenvolveria mais tarde na Espanha. A procedência exata desta pintura é incerta, uma vez que os registros do período italiano de El Greco são escassos. É provável que o retrato tenha sido encomendado durante a visita do cardeal a Roma, um momento em que ele buscava reforçar sua imagem entre as elites francesas e italianas. Ao longo dos séculos, a pintura passou por coleções privadas, às vezes atribuída a outros artistas devido à sua data inicial e ao estilo diferente das obras posteriores de El Greco.

Hoje, ela se destaca como um raro documento dos anos formativos do artista, unindo suas raízes bizantinas e a visão dramática que definiria suas obras-primas espanholas.