Cuando El Greco llegó a Roma en 1570, entró en un mundo donde los artistas competían por el favor de poderosos mecenas. Solo dos años después, pintó Retrato de Carlos de Guisa, cardenal de Lorena, arzobispo de Reims, capturando a uno de los eclesiásticos más influyentes de la Francia del siglo XVI. Carlos de Guisa fue una figura clave en la turbulenta política de las Guerras de Religión francesas, y su semejanza era un premio para cualquier artista que buscara hacerse un nombre en círculos elitistas.

La comisión en sí marca una de las primeras incursiones de El Greco en el retrato fuera de su Creta natal, un momento crucial antes de su traslado a España. El cardenal se sienta de frente al espectador, su mirada aguda y su porte digno reflejan tanto su autoridad como el clima tenso de su época. Sus ropas carmesí, bordeadas de delicado blanco, señalan su alto estatus eclesiástico, mientras que la pesada cadena dorada que lleva sobre el pecho es una marca tanto de riqueza como de cargo. El fondo es oscuro, centrando toda la atención en el rostro y las manos del retratado, que están representados con una energía nerviosa que insinúa las tormentas políticas que lo rodean.

A diferencia de los retratos fríos y distantes de Tiziano, El Greco infunde a la figura un sentido de intensidad psicológica, anticipando el estilo expresivo que más tarde desarrollaría en España. La procedencia exacta de esta pintura es incierta, ya que los registros del período italiano de El Greco son escasos. Es probable que el retrato fuera encargado durante la visita del cardenal a Roma, un momento en el que buscaba reforzar su imagen entre las élites francesas e italianas. A lo largo de los siglos, la pintura pasó por colecciones privadas, a veces atribuida a otros artistas debido a su fecha temprana y su estilo diferente de las obras posteriores de El Greco.

Hoy en día, se erige como un raro documento de los años formativos del artista, uniendo sus raíces bizantinas y la visión dramática que definiría sus obras maestras españolas.