Lorsque El Greco est arrivé à Rome en 1570, il est entré dans un monde où les artistes rivalisaient pour le favor des puissants mécènes. À peine deux ans plus tard, il peignit Portrait de Charles de Guise, cardinal de Lorraine, archevêque de Reims, capturant l'une des figures ecclésiastiques les plus influentes de la France du XVIe siècle. Charles de Guise était une figure clé dans la politique tumultueuse des Guerres de Religion françaises, et sa ressemblance était un prix pour tout artiste cherchant à se faire un nom dans les cercles d'élite.

La commande elle-même marque l'une des premières incursions de El Greco dans le portrait en dehors de sa Crète natale, un moment charnière avant son déménagement en Espagne. Le cardinal est assis face au spectateur, son regard perçant et sa posture digne reflétant à la fois son autorité et le climat tendu de son époque. Ses robes cramoisies, bordées de blanc délicat, signalent son haut statut ecclésiastique, tandis que la lourde chaîne en or qui traverse sa poitrine est un signe à la fois de richesse et de fonction. L'arrière-plan est sombre, concentrant toute l'attention sur le visage et les mains du modèle, qui sont rendus avec une énergie nerveuse suggérant les tempêtes politiques qui l'entourent.

Contrairement aux portraits froids et détachés de Titien, El Greco insuffle à la figure un sens d'intensité psychologique, anticipant le style expressif qu'il développerait plus tard en Espagne. La provenance exacte de cette peinture est incertaine, les archives de la période italienne de El Greco étant rares. Il est probable que le portrait ait été commandé lors de la visite du cardinal à Rome, une période où il cherchait à renforcer son image parmi les élites françaises et italiennes. Au fil des siècles, la peinture a circulé dans des collections privées, parfois attribuée à d'autres artistes en raison de sa date précoce et de son style différent des œuvres ultérieures de El Greco.

Aujourd'hui, elle se dresse comme un document rare des années formatrices de l'artiste, reliant ses racines byzantines et la vision dramatique qui définirait ses chefs-d'œuvre espagnols.