Quando El Greco arrivò a Roma nel 1570, entrò in un mondo in cui gli artisti si contendevano il favore di potenti mecenati. Solo due anni dopo, dipinse Ritratto di Carlo di Guisa, cardinale di Lorena, arcivescovo di Reims, catturando una delle figure ecclesiastiche più influenti della Francia del XVI secolo. Carlo di Guisa fu una figura chiave nella tumultuosa politica delle Guerre di Religione francesi, e la sua somiglianza era un premio per qualsiasi artista desideroso di farsi un nome nei circoli elitari.

La commissione stessa segna una delle prime incursioni di El Greco nel ritratto al di fuori della sua Creta natale, un momento cruciale prima del suo trasferimento in Spagna. Il cardinale è seduto di fronte allo spettatore, il suo sguardo acuto e la sua postura dignitosa riflettono sia la sua autorità che il clima teso della sua epoca. Le sue vesti cremisi, bordate di bianco delicato, segnalano il suo alto status ecclesiastico, mentre la pesante catena d'oro che attraversa il suo petto è un segno sia di ricchezza che di carica. Lo sfondo è scuro, concentrando tutta l'attenzione sul volto e sulle mani del soggetto, che sono rese con un'energia nervosa che suggerisce le tempeste politiche che lo circondano.

A differenza dei ritratti freddi e distaccati di Tiziano, El Greco infonde alla figura un senso di intensità psicologica, anticipando lo stile espressivo che avrebbe sviluppato in seguito in Spagna. La provenienza esatta di questo dipinto è incerta, poiché i registri del periodo italiano di El Greco sono scarsi. È probabile che il ritratto sia stato commissionato durante la visita del cardinale a Roma, un momento in cui cercava di rafforzare la sua immagine tra le élite francesi e italiane. Nel corso dei secoli, il dipinto è passato attraverso collezioni private, a volte attribuito ad altri artisti a causa della sua data iniziale e dello stile diverso rispetto alle opere successive di El Greco.

Oggi, si erge come un raro documento degli anni formativi dell'artista, collegando le sue radici bizantine e la visione drammatica che avrebbe definito i suoi capolavori spagnoli.