Als El Greco 1570 in Rom ankam, betrat er eine Welt, in der Künstler um die Gunst mächtiger Mäzene wetteiferten. Nur zwei Jahre später malte er Porträt von Charles de Guise, Kardinal von Lothringen, Erzbischof von Reims, und hielt damit eines der einflussreichsten Kirchenoberhäupter des 16. Jahrhunderts in Frankreich fest.

Charles de Guise war eine Schlüsselfigur in der turbulenten Politik der französischen Religionskriege, und sein Abbild war ein Preis für jeden Künstler, der in elitistischen Kreisen einen Namen machen wollte. Der Auftrag selbst markiert einen der frühesten Ausflüge von El Greco in die Porträtmalerei außerhalb seiner Heimat Kreta, einen entscheidenden Moment vor seinem Umzug nach Spanien. Der Kardinal sitzt dem Betrachter gegenüber, sein scharfer Blick und seine würdevolle Haltung spiegeln sowohl seine Autorität als auch das angespannte Klima seiner Zeit wider. Seine scharlachrobenen Gewänder, die mit zartem Weiß gesäumt sind, signalisieren seinen hohen kirchlichen Status, während die schwere goldene Kette über seiner Brust sowohl Reichtum als auch Amt kennzeichnet.

Der Hintergrund ist dunkel und lenkt die gesamte Aufmerksamkeit auf das Gesicht und die Hände des Dargestellten, die mit einer nervösen Energie dargestellt sind, die auf die politischen Stürme um ihn herum hindeutet. Im Gegensatz zu den kühlen, distanzierten Porträts von Tizian verleiht El Greco der Figur ein Gefühl psychologischer Intensität, das den expressiven Stil vorwegnimmt, den er später in Spanien entwickeln würde. Die genaue Provenienz dieses Gemäldes ist ungewiss, da die Aufzeichnungen aus El Greco's italienischer Zeit spärlich sind. Es ist wahrscheinlich, dass das Porträt während des Besuchs des Kardinals in Rom in Auftrag gegeben wurde, einer Zeit, in der er versuchte, sein Image sowohl bei französischen als auch bei italienischen Eliten zu stärken.

Im Laufe der Jahrhunderte wechselte das Gemälde durch private Sammlungen, wurde manchmal anderen Künstlern zugeschrieben, aufgrund seines frühen Datums und des unterschiedlichen Stils im Vergleich zu El Greco's späteren Werken. Heute steht es als ein seltenes Dokument der prägenden Jahre des Künstlers, das seine byzantinischen Wurzeln mit der dramatischen Vision verbindet, die seine spanischen Meisterwerke definieren würde.