Nenhum outro artista retornou tantas vezes à figura de São Francisco como El Greco, e São Francisco de Assis em meditação é uma das pelo menos uma dúzia de versões que ele pintou entre a década de 1580 e sua morte em 1614. A persistência desse tema em sua obra intrigou historiadores: seria uma devoção pessoal, uma resposta ao chamado da Contra-Reforma por modelos de piedade, ou simplesmente as exigências dos patronos franciscanos de Toledo? Qualquer que seja a razão, cada versão é sutilmente diferente, e nenhuma é idêntica, um testemunho da imaginação inquieta de El Greco e da urgência espiritual que ele encontrou na história do santo. Aqui, El Greco captura São Francisco no auge de sua contemplação mística, com as mãos unidas, os olhos levantados e a boca ligeiramente entreaberta como se sussurrasse uma oração. O hábito áspero do santo, a corda atada e o crânio a seus pés não são apenas adereços, mas símbolos: pobreza, mortalidade e a renúncia às coisas mundanas.

A luz, caindo abruptamente de cima, isola Francisco contra um fundo tempestuoso, atraindo o espectador para o drama de sua comunhão solitária com Deus. Ao contrário das representações calmas e ordenadas de artistas anteriores como Zurbarán, o Francisco de El Greco é alongado, quase tremeluzente, sua forma ecoando a intensidade de sua visão. As origens precisas deste particular São Francisco de Assis em meditação permanecem incertas, uma vez que a história inicial da pintura não está documentada e seu meio é debatido: óleo sobre tela é provável, mas não confirmado. Acredita-se que tenha sido produzido em Toledo por volta de 1600, durante o período maduro do artista, quando seu estilo havia alcançado sua forma mais expressiva.

Hoje, a pintura é reconhecida como um exemplo chave das obras religiosas tardias de El Greco, refletindo tanto seu estilo pessoal quanto o clima espiritual da Espanha pós-Reforma. Sua jornada do estúdio do artista até seu lar atual é incerta, mas sua presença duradoura nas coleções de museus fala de seu poder e da fascinação que continua a inspirar.