Nessun altro artista è tornato così spesso alla figura di San Francesco come El Greco, e San Francesco d'Assisi in meditazione è una delle almeno una dozzina di versioni che dipinse tra gli anni '80 del '500 e la sua morte nel 1614. La persistenza di questo soggetto nel suo lavoro ha confuso gli storici: era una devozione personale, una risposta all'appello della Controriforma per modelli di pietà, o semplicemente le richieste dei patroni francescani di Toledo? Qualunque sia la ragione, ogni versione è sottilmente diversa, e nessuna è identica, una testimonianza dell'immaginazione inquieta di El Greco e dell'urgenza spirituale che trovò nella storia del santo. Qui, El Greco cattura San Francesco nell'apice della sua contemplazione mistica, con le mani giunte, gli occhi alzati, la bocca leggermente aperta come se stesse sussurrando una preghiera. L'abito ruvido del santo, la corda annodata e il teschio ai suoi piedi non sono solo accessori, ma simboli: povertà, mortalità e rinuncia alle cose mondane.

La luce, che cade bruscamente dall'alto, isola Francesco contro uno sfondo tempestoso, attirando lo spettatore nel dramma della sua comunione solitaria con Dio. A differenza delle rappresentazioni calme e ordinate di artisti precedenti come Zurbarán, il Francesco di El Greco è allungato, quasi tremolante, la sua forma riecheggia l'intensità della sua visione. Le origini precise di questo particolare San Francesco d'Assisi in meditazione rimangono incerte, poiché la storia iniziale del dipinto non è documentata e il suo mezzo è dibattuto: è probabile che sia olio su tela, ma non è confermato. Si pensa che sia stato prodotto a Toledo intorno al 1600, durante il periodo maturo dell'artista, quando il suo stile aveva raggiunto la sua forma più espressiva.

Oggi, il dipinto è riconosciuto come un esempio chiave delle opere religiose tardive di El Greco, riflettendo sia il suo stile personale che il clima spirituale della Spagna post-riforma. Il suo viaggio dallo studio dell'artista fino alla sua attuale collocazione è poco chiaro, ma la sua presenza duratura nelle collezioni museali parla del suo potere e della fascinazione che continua a ispirare.